定义与分类

• 定义
  • 血液系统肿瘤：源自造血或淋巴系统细胞的恶性克隆性疾病
  • 实体肿瘤：源自非造血/淋巴系统细胞的恶性肿瘤
  • HM - ST：同一患者先后或同时患血液与实体肿瘤，二者为独立原发
• 分类
  • 同时性HM - ST：确诊间隔≤6个月
  • 异时性HM - ST：确诊间隔>6个月

流行病学

• 发病率：占MPMs病例的8% - 15%
• 危险因素
  • 遗传因素：胚系基因突变、Fanconi贫血
  • CHIP：携带者实体肿瘤风险升高
  • 治疗相关因素：烷化剂、放疗、免疫检查点抑制剂等
  • 环境与生活方式：吸烟、BMI>30、EB病毒感染

病理学机制

• CHIP与基因组不稳定性
  • CHIP相关突变与实体肿瘤发生
  • CHIP相关突变与血液系统肿瘤发生
  • 克隆演化时序分析
• RNA剪接异常的双向致癌作用
  • SF3B1突变与DNA修复缺陷
  • U2AF1突变与代谢重编程
• 免疫微环境的重塑机制
  • 髓系来源抑制细胞的扩增
  • 免疫检查点分子动态表达

诊断与鉴别诊断

• 诊断标准
  • 两种独立恶性肿瘤的确诊
  • 病理学鉴别诊断
  • 分子病理学鉴别诊断
• 推荐意见：确诊需病理和分子生物学检测证实两种独立原发肿瘤

诊断流程

步骤一：临床病史与体格检查

• 重点询问：肿瘤家族史、放化疗方案、免疫治疗史、CHIP突变筛查结果、遗传性肿瘤综合征信息
• 体征提示：全身症状、局部占位效应

步骤二：影像学评估

• 全身筛查策略：18F - FDG PET/CT为首选
• 局部筛查
  • 中枢神经系统：多参数MRI增强扫描
  • 肺部：低剂量CT、高分辨率CT、靶扫描CT、增强CT等
  • 浅表器官：甲状腺超声、乳腺超声联合钼靶X线摄影等
  • 腹、盆腔：超声、CT、MRI等，特殊检查按需选择
  • 骨骼及软组织：X线、CT、MRI、SPECT检查
• 分子影像学策略：靶向分子探针PET/CT或PET/MRI
• 影像学诊断流程建议
  • 初筛：18F - FDG PET/CT
  • 靶向分子探针补充：根据不同提示加做相应检查
• 共存病灶鉴别
  • 多探针联合应用
  • 多模态图像融合
• 疗效监测
  • 18F - FDG PET/CT
  • 靶向分子探针
  • 研究阶段探针
• 临床实践建议
  • MDT诊疗决策
  • 活组织病理学检查导向
  • 个体化选择

步骤三：病理学检查与分子病理学诊断

• 活组织检查：手术切除、空芯针穿刺或液体活检
• H - E及免疫组织化学染色：按结果选标志物
• 分子检测
  • NGS Panel：涵盖血液及实体肿瘤驱动基因
  • 克隆性分析：区分独立原发灶

治疗原则

多学科协作与治疗优先级

MDT的核心作用

• 讨论肿瘤生物学行为、患者体能状态、治疗目标及方案

治疗优先级决策

• 危及生命的肿瘤优先
• 功能保留原则
  • 避免叠加毒性
  • 器官保护策略：现代放疗技术

同时与异时性HM - ST的管理策略

同时性HM - ST的整合治疗

• 评估肿瘤侵袭性与治疗敏感性
• 明确治疗目标：根治性或姑息性
• 选择治疗模式
  • 序贯治疗
  • 同步治疗
• 考虑交叉敏感药物
• 个体化剂量调整
• 治疗策略示例
  • 侵袭性淋巴瘤合并局限期实体瘤
  • 惰性淋巴瘤合并晚期结肠癌
  • MM合并局限期前列腺癌

同时性HM - ST治疗

• 具体方案
  • 适合移植患者：VRd方案诱导治疗，后续考虑ASCT
  • 不适合移植患者：Rd或DRd等方案
• 后续衔接
  • MM病情稳定后，局限期前列腺癌根据风险分层选择治疗
  • 放疗需注意与硼替佐米、来那度胺相关的影响，与放疗科密切沟通
• 推荐意见7：MDT评估后决定序贯或同步治疗，治疗中监测毒性，个体化调整剂量，考虑使用对两种肿瘤均有效的药物（证据级别：中；推荐强度：强）

异时性HM - ST治疗

• 分阶段管理
  • 第二实体肿瘤治疗（首发血液系统肿瘤）
    • 手术优先：可切除病灶且患者情况允许时首选
    • 优化化疗方案：避免使用既往同类化疗药物
    • 考虑靶向治疗和免疫治疗：根据分子分型和免疫特征选择，谨慎评估风险
  • 第二血液系统肿瘤治疗（首发实体肿瘤）
    • 评估血液系统肿瘤的类型和侵袭性
    • 选择血液系统肿瘤特异性治疗
    • 兼顾实体肿瘤病史：避免药物毒性叠加和相互作用
• 治疗策略示例
  • 首发血液肿瘤出现第二原发乳腺癌：评估心肺功能，优先手术，谨慎选择化疗和放疗
  • 首发实体肿瘤出现治疗相关MDS：根据风险分层治疗，注意既往化疗对骨髓的影响
• 推荐意见8：治疗决策考虑首发肿瘤类型及既往治疗史，优先低毒性或不同机制治疗，谨慎选化疗、放疗方案，根据分子特征选靶向或免疫治疗药物（证据级别：中；推荐强度：强）

“异病同治”的药物选择

传统化疗药物的策略性应用

• 化疗药物
  • 环磷酰胺和异环磷酰胺：用于淋巴瘤合并实体肿瘤，注意骨髓抑制和继发肿瘤风险
  • 蒽环类药物：用于敏感肿瘤，关注心脏毒性
  • 铂类药物：作为联合化疗骨干药物
  • 依托泊苷：用于同步治疗，注意增加白血病风险
  • 塞替派：用于特定HM - ST患者
• 应用示例
  • 环磷酰胺／异环磷酰胺：在相关方案中对伴随肉瘤或乳腺癌有活性
  • 蒽环类药物：在R - CHOP中对淋巴瘤和实体瘤有效
  • 铂类药物：在淋巴瘤挽救治疗和实体瘤中应用
  • 依托泊苷：用于两种相关肿瘤的同步治疗
  • 塞替派：在特定情况可能发挥作用

ICI的精准选择

• ICI药物
  • 广谱适应证的PD - 1/PD - L1抑制剂：用于PD - L1高表达实体肿瘤和ICI敏感血液系统肿瘤
  • HM - ST中ICI的风险评估：评估血液系统肿瘤类型和复发风险
  • ICI联合治疗策略：与化疗、靶向治疗或其他免疫治疗联合
• 应用示例：帕博利珠单抗／纳武利尤单抗用于特定肿瘤，警惕免疫相关不良事件

靶向治疗药物的靶点导向应用

• 靶向治疗药物
  • BCR - ABL酪氨酸激酶抑制剂：用于CML/Ph + ALL合并GIST
  • 组蛋白去乙酰化酶抑制剂：用于外周T细胞淋巴瘤合并乳腺癌
  • VEGF/VEGFR抑制剂：用于实体肿瘤合并MM
  • 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂：用于BRCA突变或HRD阳性实体肿瘤合并AML
  • 细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂：用于激素受体阳性／HER2阴性乳腺癌合并套细胞淋巴瘤
• 应用示例
  • 伊马替尼等BCR - ABL TKI：实现“一药双治”
  • 西达本胺：为联合治疗提供潜在靶点
  • 奥拉帕利等PARP抑制剂：在特定肿瘤中有应用价值

新兴细胞免疫疗法

• 靶向CD70的CAR - T疗法
  • 靶点基础：CD70在多种血液和实体肿瘤中高表达
  • 共治潜力：有望同时清除两类肿瘤细胞
  • 临床状态与挑战：处于临床试验阶段，面临诸多挑战
• 应用示例：用于CD70阳性的血液和实体肿瘤，目前入组临床试验，不作为常规推荐

联合用药策略的考量

• 化疗联合靶向治疗：用于实体肿瘤驱动基因阳性患者
• 化疗联合免疫治疗：用于PD - L1高表达实体肿瘤合并ICI敏感血液肿瘤患者
• 靶向治疗联合免疫治疗：探索协同效应，评估毒性叠加风险
• PARP抑制剂联合其他药物：根据分子分型和肿瘤特点探索联合应用

治疗方案

• 化疗联合靶向治疗
  • 适用情况：实体肿瘤有明确驱动基因，血液肿瘤对常规化疗敏感
  • 示例：EGFR突变阳性NSCLC合并DLBCL，先用R-CHOP控制淋巴瘤，稳定后口服奥希替尼维持肺癌治疗
• 化疗联合免疫治疗
  • 适用情况：实体肿瘤和血液肿瘤均为ICI适应证
  • 示例：PD-L1高表达NSCLC合并经典型霍奇金淋巴瘤，用帕博利珠单抗联合标准化疗，需监测irAE与血液学毒性叠加
• PARP抑制剂联合其他药物
  • 适用情况：BRCA突变实体瘤合并需去甲基化药物治疗的血液肿瘤
  • 示例：BRCA突变卵巢癌合并MDS，奥拉帕利维持治疗同时联合阿扎胞苷，需MDT评估监测并加强支持治疗
• “异病同治”
  • 建议：MDT评估可能性，个体化选药，优先选有临床数据支持的联合方案
  • 注意：警惕ICI诱发血液系统肿瘤风险及靶向治疗药物交叉毒性，新兴疗法限于临床试验，联合用药谨慎评估疗效与毒性

随访管理

监测频率与核心检查

• 监测频率
  • 治疗后2年内：每3个月全面评估，关注血液学复发及第二肿瘤迹象
  • 治疗后2年后：每6个月随访1次，持续随访
• 核心检查项目
  • 血液学监测：血常规、外周血涂片筛查CHIP相关异常细胞，流式细胞术检测微小残留病灶
  • 影像学评估
    • 全身评估：年度¹⁸F - FDG PET/CT
    • 器官特异性筛查
      • 肺部：低剂量CT联合人工智能辅助诊断系统
      • 乳腺：DBT联合MRI（高危人群）
  • 分子标志物动态监测
    • 循环肿瘤DNA：追踪CHIP相关突变及实体肿瘤驱动基因
    • 炎症因子谱：预测第二原发性肿瘤风险

毒性管理与支持治疗

• 血液学毒性管理
  • 预防策略：化疗前评估CHIP突变负荷，VAF>20%优先选骨髓毒性低的方案
  • 骨髓抑制处理：用骨髓保护剂trilaciclib
• 器官特异性毒性
  • 心脏毒性
    • 风险评估：超声心动图联合血清肌钙蛋白检测
    • 干预措施：用右雷佐生预防心肌损伤
  • 肺毒性：鉴别免疫检查点抑制剂相关肺炎与感染性肺炎，推荐支气管肺泡灌洗及宏基因组二代测序
• 支持治疗（感染预防）
  • 抗菌药物：氟喹诺酮类抗菌药用于中性粒细胞减少期经验性抗感染治疗
  • 免疫重建：CAR - T治疗后长期免疫缺陷患者，接种灭活疫苗并定期输注免疫球蛋白

专家共识内容汇总

诊断与鉴别诊断

• 推荐意见1：确诊核心标准是通过病理学及分子生物学检测证实两种独立原发恶性肿瘤
• 推荐意见2：诊断流程采用多维模式，以¹⁸F - FDG PET/CT全身筛查，必要时局部精查或用靶向分子探针PET
• 推荐意见3：最终确诊依赖充分病理学检查，疑难病例用NGS分子检测辅助鉴别

治疗原则

• 推荐意见4：治疗决策在MDT框架下进行
• 推荐意见5：根据肿瘤侵袭性等确定治疗优先级，优先处理威胁大者
• 推荐意见6：治疗方案选功能保留、减少毒性叠加的原则，采用精细化放疗技术
• 推荐意见7：同时性HM - ST，MDT评估后序贯或同步治疗，监测毒性并个体化调整
• 推荐意见8：异时性HM - ST，考虑首发肿瘤及既往治疗史选方案
• 推荐意见9：MDT评估“异病同治”可能性，个体化选药，新兴疗法限于临床试验

随访与管理

• 推荐意见10：对HM - ST患者长期、规律随访，内容包括临床、检查等
• 推荐意见11：随访时监测管理治疗相关毒性，采取感染预防措施